阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）

 

PNH（阵发性睡眠性血红蛋白尿症）是一种进行性恶化，威胁生命的罕见疾病，是由于后天获得性的造血干细胞基因突变引起，无从预防，患者患病后出现血管内溶血，继而引起血栓栓塞和器

 

官衰竭等严重并发症并导致患者丧失工作生活能力，并最终导致死亡。1,2 有大约 35%的 PNH 患者在诊断后五年内死亡，诊断后的中位生存时间约为 10 到 15 年。1,4PNH 这种罕见病好发年龄主要集中在 30 岁左右，因此多数患者在青壮年时期即丧失劳动力，有年轻患者因肠梗阻和内脏血栓等 并发症每 2 周-4 周就急诊入院，痛苦不堪。然而发病年龄也不仅仅局限于年轻人，PNH 累及所有年龄段的患者。1,4-6

 

PNH 虽然以血管内溶血为主要症状，导致反复的血红蛋白尿和持久的贫血，但其危害不仅限于此。更严重是的由于溶血造成的游离血红蛋白的释放而导致血管内一氧化氮的消耗，使得血管和其他平滑肌的收缩，激活血小板，随之出现血栓，缺血，终末器官损伤以及其他 PNH 严重临床表现。

 

诊断

 

诊断 PNH 的金标准是通过流式细胞仪发现 PNH 细胞。流式细胞仪通过检测 GPI（糖肌醇磷脂）锚连蛋白来确定 GPI 缺失的血细胞数量或比例。GPI 缺失的血细胞的比例就称为 PNH 克隆数。除了PNH 克隆数，血管内溶血是衡量 PNH 患者病情的一个重要临床指标。

 

在 90 年代以前，主要是通过一个相对较不敏感的酸溶血试验 （Ham's test）来诊断 PNH，直到 90年代初才正式引入流式细胞仪来诊断 PNH。流式细胞仪的使用使得检测更为敏感，并能直接定量 地检出缺失 GPI 锚连蛋白的血细胞。流式细胞仪检测使用和 GPI 锚连蛋白特异性结合的单克隆抗 体来测量患者外周血中 GPI 锚连蛋白缺失的细胞。目前的检测方法主要包括针对 CD59 和 CD55 这 两个 GPI 锚连蛋白的传统方法和使用荧光标记的嗜水气单胞菌溶素变异体的方法，和前者相比，后者的灵敏度更高。

 

大多数的 PNH 患者都有长期的严重的血管内溶血。LDH（乳酸脱氢酶）是衡量血管内溶血的一个重要指标。LDH 是一种在红细胞中大量存在的酶。由于 PNH 患者体内 GPI 缺失的红细胞的破裂溶 血，大量的 LDH 被释放到血浆中。血浆中 LDH 的正常范围在 103-233 U/L 之间，如果患者血浆中的 LDH 值超过了正常上限的的 1.5 倍，就被认为是存在有临床意义的血管内溶血。这个正常值上限 1.5 倍的标准已经被证明是 PNH 患者死亡的高风险预测指标。7-9

 

PNH 患者主要分为三大类，一类是经典的 PNH 患者，主要表现为有明显的血管内溶血；没有或仅有极少的骨髓异常。由于有明显的血管内溶血，这类患者通常有较高的 LDH 水平。部分患者会出现血红蛋白尿，吞咽困难，腹痛，气促气短，肺高压，以及同贫血程度不相匹配的疲乏。第二类是伴有明显骨髓异常的 PNH 患者，这类患者不仅有血管内溶血的症状，还有伴有其他的骨髓异常疾病如：再生障碍性贫血，骨髓增生异常综合征，或其他骨髓疾病（如骨髓纤维化）。第三类是亚临床型的 PNH 患者，这类患者没有明显的溶血症状或实验室指标，他们的 PNH 克隆数都很小，

需要通过高敏的流式细胞仪来诊断。这部分病人往往也伴有骨髓衰竭的综合征，特别是再生障碍性贫血和难治性贫血-骨髓增生异常综合征。4

 

并发症

 

PNH 的主要病因是溶血，而由溶血引起的并发症包括血栓，肾功能障碍，肺动脉高压（PH）等。其中血栓是 PNH 最严重的并发症。PNH 患者临床确诊的血栓事件发生率约为 40%-50%，是导致死 亡的主要原因，占 PNH 相关性死亡的 40%-67%。血块可以在没有预警的情况下出现于包括静脉和

动脉在内的多个部位。PNH 患者发生血栓形成的风险性比普通人群高 62 倍。虽然血栓也许是主 诉症状，PNH 患者的首次血栓事件可能是致命性的。血栓事件的存在使随后的死亡风险增加了至 少 5-10 倍。慢性肾脏疾病（CKD）在 PNH 患者中十分常见。高达 64%的 PNH 患者存在 CKD，它也

与血红素诱导的肾脏炎症反应有关。肾功能衰竭也是溶血引起的并发症，占 PNH 相关性死亡的8%-18%。PH 与预后不良有关，其的症状和体征在 PNH 患者中是很常见的。队列研究显示，PH 在PNH 患者中的发生率为 43%-100%。呼吸困难（溶血所致的一氧化氮消耗的结果）是肺动脉高压

和肺动脉压力增高的一种常见症状，约有 66%的 PNH 患者受累。

在确诊之后，PNH 患者的 5 年死亡率接近 35%，10 年死亡率接近 50%。即使幸存下来的患者也在承受着疾病的煎熬。（图 1）然而，最近有大量的临床证据显示，长达 8 年的依库珠单抗（Eculizumab）治疗能明显降低 PNH 患者的死亡率，延长患者的生存时间和提高患者的生活质量。

在使用依库珠单抗治疗后，PNH 患者的死亡率同年龄和性别匹配的健康人群对照组来比较，已经没有显著差异了。（图 2）3

依库珠治疗 PNH 的疗效，主要表现在对患者溶血的控制，对血栓形成事件的减少，对肾功能，肺动脉高压，和输血需求的改善，同时还能显著提高患者的生活质量。